Лечебное учреждение основано в 1782 году, вскоре после образования Вологодского наместничества (1780 г.), по приказанию Ярославского и Вологодского генерал-губернатора (А.П. Мельгунова).
Первое больничное здание сохранилось до настоящего времени (Советский проспект, 59). Время постройки его неизвестно. До 1773 года двухэтажное каменное строение принадлежало Вологодской провинциальной канцелярии. В мае того года во время сильного пожара в городе сгорела и канцелярия. После ремонта, выполненного в 1781-1782 гг., на втором этаже была открыта больница на 30 коек, на первом - разместились работный и смирительный дома. Позже назначение помещений первого этажа менялось – там были размещены приемный покой, анатомический театр, аптека, квартиры для фельдшеров, кладовая для личных вещей больных. Со временем, с постройкой других зданий, обычно деревянных одноэтажных, туда переводились подсобные службы, открывались новые отделения, баня, прачечная, кухня, сооружались погреба и т.д.
Известно, что в 1807 и 1808 гг. были построены 4 деревянных флигеля. В 1859 году пристройками «крыльев» больница значительно расширилась и была приспособлена для размещения 100 больных.
В 1873 году построено одноэтажное каменное здание для содержания и лечения умалишенных (в настоящее время с надстроенным вторым этажом здание принадлежит областном онкологическому диспансеру. Советский проспект, 100). В 1878 году в двухэтажном каменном здании после ремонта открылось первое в губернии хирургическое отделение. Теперь в этом здании находится отоларингологическое отделение (Советский проспект, 94).
В 1912 году были созданы вспомогательные службы: прозекторская, кабинет клинико-диагностических и бактериологических исследований (клиническая и бактериологическая лаборатории), рентгеновский кабинет с установкой для визуальной диагностики инородных тел.
В 1921 году в больнице установлен рентгеновский аппарат, позволяющий делать снимки.
В 1927 году открыто неврологическое отделение. В 1929 - отделение болезней уха, горла и носа.
В 1929 году Вологда перестала быть губернским центром и стала окружным городом с подчинением Архангельску - центру Северного края. Соответственно этому губернская больница в 1930 году была переименована в окружную. В 1931 году произошло слияние трех хирургических отделений: окружной, уездной больниц и хирургической лечебницы Красного Креста в одно хирургическое на 100 коек при окружной больнице. Расположилось отделение на втором этаже самого старого корпуса (Советский проспект, 59). Позже, в 1934 году, количество хирургических коек было сокращено до 90.
Во время Великой Отечественной войны на базе больницы был создан хирургический эвакогоспиталь № 3739 на 500 коек с четырьмя хирургическими отделениями, существовавший с 31.07.41 по 1.02.46 г. В 1957 году в больнице открыто глазное отделение на 30 коек и второе терапевтическое отделение.
В 1964 году сдан в эксплуатацию новый трехэтажный корпус (Советский проспект, 63). В нем разместились травматологическое отделение и два хирургических, сюда были переведены глазное и ЛОР-отделение.
В самостоятельное подразделения выделены физиотерапевтическая служба и отделение функциональной диагностики. Открыт травматологический пункт. В 1975 году вступил в строй новый терапевтический корпус, в котором разместились следующие отделения: пульмонологическое, гастроэнтерологическое, кардиологические отделения №1 и №2. При первом кардиологическом отделении находятся палаты интенсивной терапии для лечения тяжелых терапевтических больных на 10 коек. В 1981 году построен еще один корпус (Советский проспект, 98), в котором разместились отделения: неврологическое, ревматологическое, урологическое, травматологическое, а также лаборатория, администрация и бухгалтерия.
В ревматологическом отделении находятся палаты интенсивной терапии и реанимации на 9 коек.
В 2001 году открыто здание-вставка между травматолого-ортопедическим корпусом и хирургическим. В нем разместились отделение анестезиологии и реанимации №1 на 12 коек и приемное отделение для экстренных больных.
Больница располагает 763 койками и обслуживает около 300 тысяч населения города и Вологодского района. Она оказывает помощь взрослому населению по всем профилям терапевтической и хирургической направленности (кроме акушерско-гинекологической и дерматовенерологической).
Фактически городская больница №1 является лечебным учреждением по оказанию скорой медицинской помощи, так как процент экстренных больных в отделениях достигает 80-90%.
В больнице имеются 12 клинических и 21 параклиническое подразделение, в том числе: физиотерапевтическое, функциональной диагностики, объединенный операционный блок, 2 отделения анестезиологии и реанимации, клинико-биохимическая лаборатория, бактериологическая лаборатория, рентгенологическое, патологоанатомическое, отделение ультразвуковой диагностики, лечебной физкультуры, эндоскопическое отделение, 2 компьютерных томографа, аптека.
Учреждение является базой при прохождении обучения в Вологодском медицинском училище.
